1931年2月初，蒋介石派军政部长何应钦兼任陆海空军总司令南昌行营主任，代行总司令职权，开始组织对红一方面军和中央革命根据地的第二次“围剿”。
鉴于第一次“围剿”失败的教训，蒋介石将“围剿”兵力增加了一倍，共20万人，并确定“以厚集兵力，严密包围及取缓进为要旨”，首先在根据地周围集结兵力，并实行经济封锁，断绝一切物资输入根据地，然后采取“稳扎稳打、步步为营”的作战方针，以主力分进合击，相互策应，以期“消灭”红一方面军，“摧毁”中央革命根据地。
何应钦雄心勃勃地宣称：此次“剿共”，我们已有完整精密的计划，无论在物质上精神上，都有着绝对的优势，一定有“剿灭”的可能。
20万敌军压境，形势十分危急。这时，红一方面军只有3万多人，在敌我力量悬殊的情况下，怎样才能以少胜多，以弱胜强，打破第二次“围剿”？针对敌人的战略意图，毛泽东、朱德决定仍采取第一次反“围剿”的方针：“诱敌深入”，集中优势兵力，寻找敌在行进中暴露出来的弱点打，各个击破。
4月初，正当中央革命根据地进行反“围剿”准备时，六届四中全会后的中央派出的中央代表团到达江西省宁都县青塘。中旬，中共苏区中央局在青塘开会讨论第二次反“围剿”的方针策略。会议一开始便出现了“打不打”的激烈争论。有的震惊于国民党军重兵压境、严密包围，认为双方力量悬殊，红军无法打破“围剿”，主张撤离根据地，另谋发展；有的提出“分兵退敌”的策略，企图“把兵力分散，使敌人包围落空”；还有的拿斯大林曾说四川是中国最理想的根据地当“尚方宝剑”，主张放弃中央革命根据地。
毛泽东既不同意红军撤离根据地，也不同意“分兵退敌”策略。他坚持主张采取“诱敌深入”方针，把敌人引到根据地内，利用根据地的条件，寻找先机，集中兵力各个击破。会议上，出现意见分歧，各方相持不下。怎么办？毛泽东提议把会议扩大到各军军长、政委、参谋长及政治部主任，并说：还是让亲临前线指挥战役战斗的同志们多多发表意见吧。
在这个关键时刻，许多红军高级干部用战场上铁的事实和血的教训慷慨陈词，拥护毛泽东的意见，坚决主张在根据地内打破第二次“围剿”。赣南、闽西特委负责人也坚决不同意主力红军退出根据地。这样，毛泽东的意见由少数变成了多数。
“打不打”的问题解决了，怎样打、先打哪一路敌人等作战方针和战术问题，又成了会议讨论的焦点。有的主张先打国民党军第19路军，然后由南向北打，理由是第19路军只有两个师，孤立地驻在兴国，与其他各路军相距很远，而且是这次“围剿”中战斗力最强的部队；有的主张先打国民党军第6路军，理由是第6路军是蒋介石在杂牌军中的亲信。
这一回，毛泽东的意见又成了少数。他认为在参与“围剿”的敌军中，国民党军第19路军比较强，打他们没有必然胜利的把握，而国民党军第5路军虽说是这次“围剿”的主力，但来自北方，不习南方作战；更重要的是，打垮国民党军第5路军后，向东横扫，可在闽赣交界的建宁一带扩大根据地，便于打破下一次“围剿”；红军要尽可能打有把握获胜的仗，不能打没有把握之仗；应该选敌人的弱点，打破“围剿”。毛泽东认为先打弱敌，后打强敌，是在长期敌强我弱的形势下必须把握的一条基本原则。经过讨论，会议采纳了毛泽东关于“先打弱敌”的作战方针，决定先打富田地区的国民党军第5路军第47、第28师。
19日，中共苏区中央局讨论反“围剿”的会议一结束，毛泽东、朱德立刻发布红一方面军《战前部队集中命令》，要求各军、师向根据地中部集中，待机歼敌。23日，各军在吉安东南的龙冈、上固地区集中完毕。随后，部队从龙冈向西推进20公里，在东固地区隐蔽集结。
东固位于赣中南，地处吉安、吉水、永丰、泰和、兴国5县交界地区，别名“东井冈”。东固被崇山峻岭环抱，只有5条蜿蜒羊肠小路可以通往山外。国民党军第5路军自到江西后，气候、语言、生活习惯等都很不适应，尤其是在深入根据地后，经常遭到红军和地方游击队的袭扰，恐惧异常，士气沮丧。该军到达富田地区后据守不出。
必须把敌人引出来在运动中予以歼灭，这是毛泽东消灭国民党军第5路军的坚定方针。为选定和布置歼敌战场，毛泽东和彭德怀一同到东固与富田之间的白云山考察地形。毛泽东对彭德怀说：红1军团的第4军、第3军打正面，你的红3军团全部打包抄，敌人一定会垮下来。
3万多红军在东固山林中隐蔽了20多天，仍不见敌人东进的迹象。这时，不少红军指战员因求战心切而产生急躁情绪。为慎重待机，确保打好第一仗，毛泽东主持召开了红一方面军领导干部会议，进一步分析了敌我双方的形势。他说：包围我们的兵力虽然多，但有许多弱点，如包围的军阀与军阀不一致，指挥不统一，官兵不一致，士兵不愿意打红军，没有群众条件，地势不熟，给养运输非常困难；我们虽人少，但有许多优点：第一，红军好，此时士兵群众斗争情绪非常之高，干部非常热烈，红军上下一致的团结非常坚强，大家都是摩拳擦掌地要打；第二，群众好，群众得到土地革命的利益，又被敌人摧残，斗争情绪当然好，对红军是极端地拥护；第三，地势好，我们对这一带地势非常熟悉，我们可以占领优越地势以进攻敌人。
深入的思想工作，解开了那些有急躁情绪的同志的思想疙瘩。3万多红军云集在东固的深山野谷中，构筑了坚固工事，决计打好第二次反“围剿”的头一仗。
5月13日，果然不出毛泽东所料，国民党军第28师、第47师的一个旅，终于离开富田，分两路向东固地区进犯。当晚10时15分，毛泽东、朱德下达消灭进攻东固之敌的命令。
14日黄昏，红一方面军总部无线电台截获驻在富田国民党军第28师师部电台与该师驻吉安留守处电台的通报。师部电台：“我们现驻富田，明晨出发。”吉安台问：“到哪里去？” 师部电台答：“东固。”国民党军第28师以为红军和过去一样没有无线电台，所以明目张胆地用明码发报。同时，毛泽东、朱德还获悉：国民党军第28师、第47师正分两路东进，第47师沿观音崖、九寸岭向东固前进，第28师沿中洞向东固攻击前进。富田与东固相隔20公里，只有两条大道相通，都有一段险峻的山岭间隘路。
毛泽东、朱德在获取情报后，决定采取一个大胆的行动：红军主力立刻从国民党军第43师、第60师之间的25公里空隙中隐蔽西进，突然以两翼包抄的方式攻击敌后背，消灭国民党军第47师和第28师。各路红军奉命于清晨出发，快速行进。当晚，毛泽东到红3军军部，同军长黄公略一起，找向导调查路线。他们在东固通向中洞大道的南侧，找到一条小路；红3军主力改由这条小路前进，包围敌军的右翼。这个发现与改变对整个战役起到重要作用。
16日午时，由这条小路秘密前进的中路红3军主力已进到中洞南侧，占领有利地形，待国民党军第28师后尾离开中洞时，突然从山上向山下发起猛攻。第28师遭到突然攻击，顿时陷入混乱。红3军主力乘势勇猛冲杀，分割包围敌军，激战到17时许，将第28师大部歼灭。同时，右路红4军和红12军在追击中将国民党军第47师一个旅大部歼灭。担任迂回任务的左路红3军团、红35军攻占东固，歼灭第28师兵站，当夜进占富田。17日，各路红军在富田胜利会合。第二次反“围剿”首战告捷，给以后的连续作战创造了十分有利的条件。
19日，红军乘胜向东横扫，在吉水县白沙歼灭国民党军第43师一个旅和第47师一个旅残部，取得第二次反“围剿”中第2个胜仗。22日，红军又在中村歼灭了前来增援的国民党军第27师先头部队一个旅大部。这是第二次反“围剿”中第3个胜仗。
23日，红军进驻宁都县东韶的南团后，中共苏区中央局决定重新组成毛泽东任书记的中共红军第一方面军临时总前委。26日，毛泽东主持召开临时总前委会议，研究作战计划。会议据国民党军第6路军三个师已全部集中广昌的情况，决定改变原有部署，先集中主力进攻广昌。27日，经过一天的激烈战斗，红军夺取广昌县城，歼灭国民党军第5师一部。这是第二次反“围剿”中的第4个胜仗。
28日，鉴于国民党军第6路军三个师已向南丰退却的情况，毛泽东主持召开了临时总前委会议。会议决定集中兵力攻打国民党军第56师，夺取建宁县城，以便胜利后进行筹款。31日，红3军团在红12军主力配合下，出敌不意突然袭击建宁城，歼灭国民党军第56师三个多团，夺取建宁城，缴获大批西药和其他军用物资。这是第二次反“围剿”中的第5个胜仗。
15天内，红一方面军在毛泽东、朱德的指挥下，由西至东横扫7百余里，连打5个胜仗，共歼国民党军3万余人，缴获各种武器2万余件和大量军用物资，痛快淋漓地打破了国民党军队的第二次“围剿”。
第二次反“围剿”胜利后，彭德怀作了这样的评价：第二次反“围剿”是“以弱胜强，各个击破敌人之典范，内线和外线相结合之典范，创造了红军战争之军事辩证法”。